środa, 18 kwietnia 2018

Miłorząb - Ginkgo (Ginkgoceae) w fitofarmakologii patologii mózgu

Miłorząb dwuklapowy - Ginkgo biloba

Skład chemiczny:
W liściu miłorzębu znaleźć można flawonoidy (0,5-1,8%), głównie flawony i flawonole (kemferol, apigenina, kwercetyna, luteloina i izoramnetyna), biflawonoidy, proantocyjanidyny. Poza tym terpeny (0,03-0,25%), laktony terpenowe, diterpenowe laktony (ginkgolidy A, B, C, J, M), sekswiterpen (bilobalid, 0,1-0,9%), fitosterole, metylopirodoksynę, karotenoidy, kwas szikimowy, kw. chinowy, kw. askorbinowy, kw. anakardiowy (ginkgkolowy, hydroksyginkgolowy) i związki katechinowe (galokatechina, epigalokatechina, epikatechina).



Flawonoidy w miłorzębie zmniejszają przepuszczalność śródbłonków naczyń krwionośnych, co działa przeciwwysiękowo. Jednocześnie rozszerzają naczynia włosowate, poprawiając krążenie obwodowe. Związki katechinowe i flawonoidowe to również dość silne antyoksydanty. Standaryzowane ekstrakty z miłorzębu zawierające 24% frakcji flawonoidowej zwiększały regulację szeregu genów, które kodują antyoksydacyjne enzymy, włączając w to homeoxygenazę 1 (HO-1). Ponadto flawonoidy działają ochronnie na mięsień sercowy i naczynia krwionośne, biorą udział wraz z związkami laktonowymi i antocyjanidowymi, w usprawnieniu gospodarki tlenowej w mózgu, a także poprawiają krążenie mózgowe. Flawonoidy z miłorzębu wykazują również znaczącą aktywność inhibitującą acetylocholinoestrazę, zarówno w testach ex i in vivo, co ma duże znaczenie w leczeniu zespołów otępiennych typu alzheimerowskiego.


Ginkgolidy A, B, C, J, M to laktony diterpenowe, które wywierają szereg aktywności w organizmie. Zwróciły uwagę badaczy ze względu na swoją aktywność w układzie krążenia, szczególnie na obwodowe krążenie mózgowe. W 1932 roku Furukawa wyizolował ginkgolidy A, B, C i M z kory Ginkgo biloba, a później Ginkgolidy A, B, C i J zostały znalezione w liściach, które są oficjalnym surowcem leczniczym i bazą dla tworzenia standaryzowanych ekstraktów z miłorzębu. Co ciekawe ginkolid M występuję jedynie w korze, zaś ginkolid J tylko w liściach. Wraz z współwystępującym w miłorzębie seskwiterpenem bilobalidem, tworzą grupę związków zwaną terpenami trilaktonowymi. Miłorząb jest jedyną znaną rośliną, która zawiera terpeny trilaktonowe i jedynym naturalnym organizmem zawierającym grupę t-butylową w swojej strukturze. Ekstrakty miłorzębowe standaryzowane na zawartość ginkolidów i flawonoidów usprawniają obwodowe i centralne krążenie krwi, wzmacniają ściany naczyń krwionośnych i chronią komórki nerwowe przed stresem oksydacyjnym. Ponadto poprawiają funkcje kognitywne u chorych na Alzheimera i ogólnie usprawniają zdolności umysłowe. Ekstrakty wykazują też szereg innych aktywności (antyoksydacyjnych, antyastmatycznych, neuroprotekcyjnych), a także są inhibitorami czynnika aktywizującego płytki krwi (PAF), który bierze udział w wielu reakcjach alergicznych i zapalnych. Antyoksydacyjne działanie wykazały ginkolidy B, C, J i M, ale jest ono trzy razy mniejsze w porównaniu do kwercetyny, kempferolu i tamaryksetyny. Bilobalid natomiast działa neuroprotekcyjnie, a także przeciwoksydacyjnie, inhibitując redukcje wielu enzymów antyoksydacyjnych. Dzięki temu ginkgolidy i bilobalid chronią mitochondria i ich proteiny, a także mogą zwiększać swoje zdolności antyoksydacyjne poprzez inhibicję formacji HNE (4‐hydroxynonenal). Jeśli chodzi o bardziej szczegółowe wyjaśnienie mechanizmu neuroprotekcyjnego, to ginkolid B wykazuje znaczącą aktywność neuroprotekcyjną poprzez swoje antagonistyczne działanie na receptor PAF. Moc z jaką ginkgolidy (i każda inna substancja naturalna) wywierają aktywność w mózgu, zależy od ich potencjału do przekraczania bariery krew-mózg. Główną rolę odgrywa tutaj lipofilność substancji, która determinuje jej ścieżkę rozprzestrzeniania się przez barierę krew-mózg (BBB). Badano to zagadnienie dość szczegółowo. Okazało się, że ginkgolidy A, B, C i J, które mają niską lipofilność, biernie rozprzestrzeniają się przez komórkową monowarstwę hCMEC/D3. Natomiast transport ginkgolidów K, N i L może być kierunkowo kierowany przy wsparciu glikoproteiny P (P-gp) w niskiej koncentracji. Ginkgolidy transportowane są, zarówno pozakomórkowo między komórkami śródbłonka, jak i wewnątrzkomórkowo przez komórki śródbłonka. Jednakże transport wewnątrzkomórkowy dotyczy jedynie małej części obserwowalnej aktywności ginkgolidów (w głównej mierze dzięki wzmocnieniu przez P-gp). Dominuje transport pozakomórkowy i osiąga odpowiednie efekty przy wysokich koncentracjach. W Chinach od wieków wykorzystuje się ekstrakty z miłorzębu w leczeniu niedokrwienia mózgu, które powoduje kalectwo i stoi za trzecią w kolejności przyczyną śmierci na świecie. Badania pokazały, że w uszkodzenia mitochondriów zaangażowany jest wapń oraz proces stresu oksydacyjnego, który aktywuje apoptozę. W niedokrwieniu mózgowym patologiczną rolę odgrywa również neuroprzekaźnik glutaminian, którego nadmierna kumulacja powoduje uszkodzenia mózgu. Nadmierne wydzielanie glutaminianu przy udziale wapnia w receptorach glutaminowych, może prowadzić do cytotoksyczności, a także do inhibicji wychwytu cysteiny, co skutkuje wzbudzeniem stresu oksydacyjnego w komórkach przez obniżenie wewnątrzkomórkowego poziomu glutationu. Udało się wykazać, że ginkgolid K wywiera aktywność ochronną przeciwko hiperglutaminowej apoptozie poprzez zredukowanie stresu oksydacyjnego. Zaobserwowano jednak, że ginkgolid K ma jeszcze lepsze właściwości ochronne, zapewne ze względu na nieco odmienną strukturę, lepszą przyswajalność, wyższe właściwości antyoksydacyjne i większą ilość podwójnych wiązań. Ginkgolid B jest uznanym antagonistą PAF, którego synteza może zachodzić w mózgu, ale taka obniża się wraz z wiekiem. Poziom PAF w neuronach i komórkach glejowych wzrasta dzięki stymulacji acetylocholinowej. Efekt ten można odwrócić przez antagonistyczny mechanizm ginkgolidu B w muskarynowych receptorach cholinergicznych. Antagonistyczne właściwości ginkgolidu B były w stanie cofnąć uszkodzenia mózgu przez usprawnienie absorpcji tlenu w mitochondriach u myszoskoczków mongolskich z mózgowym niedokrwieniem. Ginkgolid B posiada większe właściwości antagonistyczne niż ginkgolidy A i C. Analizy in vitro pokazały, że ginkgolidy A i B są w stanie chronić neurony przed toksycznym wpływem Aβ. Ginkgolidy A i B badane na kulturach neuronów korowych, już nawet w nanomolowej koncentracji (10−9 mol/L), były w stanie zredukować utratę synaptofizyny (presynaptycznego membranowego białka, które odgrywa główną rolę w uwalnianiu neurotransmiterów). Obniżona synaptofizyna i zanik synaps w dużej mierze odpowiedzialne są za kognitywne dysfunkcje w chorobie Alzheimera. Próby in vitro wykazały, że kumulacja Aβ może aktywować fosfolipazę A2, która jest w stanie indukować produkcję PAF. Nadmierne wydzielanie PAF z kolei obniża poziom synaptofizyny w neuronach korowych. Ginkgolid B zatrzymuje ten mechanizm, dzięki czemu zapobiega toksyczności Aβ. Z kolei ginkgolid A wykazał zdolność do zwiększenia wydolności i żywotności komórkowej oraz supresję fosforylacji protein tau. Zatem ginkgolid A może być zaliczony do grupy inhibitorów hiperfosforylacji Tau, a wraz z ginkgolidem B, również do inhibitorów agregacji Aβ i NFTs.

Związki laktonowe, antocyjanidowe i flawonoidowe usprawniają krążenie mózgowe. Rozszerzają naczynia włosowate, poprawiając krążenie obwodowe. Związki katechinowe i flawonoidowe to również dość silne antyoksydanty. Bilobalid i niektóre ginkgolidy wykazują działanie neuroprotekcyjne (osłonki mielinowe), hamują agregację i hemolizę krwinek, zapobiegają zakrzepom i hipoksji (niedotlenieniu) oraz hipotrofii (niedożywieniu) komórek nerwowych w mózgowiu. Z racji usprawnienia gospodarki tlenowej (polepszenie dopływu tlenu i glukozy) działają psychostymulująco, dzięki czemu zwiększa się koncentracja i możliwości zapamiętywania oraz uczenia. Wykazano też, że wyciągi z miłorzębu poprawiają pamięć krótkotrwałą i znoszą objawy szumu w uszach, zawrotów głowy, zaburzeń percepcyjnych spowodowanych nieprawidłowym krążeniem mózgowym i ospałość.

Surowiec: liść

Postać leku:
Liść - Folium Ginkgoae - można wykorzystać suszony surowiec do sporządzenia naparów (Infusum: 4-8 łyżek rozdrobnionych liści na 200 ml wrzątku; zaparzać 30 minut pod przykryciem; dawkować 200 ml 2xdziennie) lub nalewek (Tinctura: 1:1 na alkoholu 60-70% w dawce 10-15 ml dwa razy dziennie). Po podaniu nalewki początkowo możliwe są zawroty głowy, chwilowe oszołomienie (przemieszczanie krwi i zmiana tonusu mięśni gładkich) oraz nasilone skurcze mięśnia sercowego. Objawy te jednak szybko ustępują i najczęściej później się już nie pokazują.

Standaryzowane ekstrakty - wyciągi płynne lub suche, kapsułkowane lub w wolnej formie, obliczone na zawartość frakcji flawonoidów (24%) oraz terpenów trilaktonowych (6%). Preparaty z miłorzębu, aby były skuteczne, trzeba stosować regularnie przez długi okres czasu (3-6 miesięcy). Dawkowanie takich ekstraktów to 120-160 mg na dobę, rozbite na dawki 40-60 mg 3xdziennie.

Fitofarmakologia:
Wiele badań wykazało, że wyciągi miłorzębowe usprawniają przepływ krwi w mózgu stąd są skutecznym lekiem przeciwdziałającym neurologicznym zmianom w procesie starzenia się. Inne badania pokazały, że osoby z chorobą Alzheimera i innymi postaciami demencji starczej powinny przyjmować standaryzowane wyciągi z tej rośliny, aby zachować sprawność umysłu. Ponadto stosując miłorząb możemy pozbyć się lub złagodzić szum w uszach, podnieść sobie nastrój, czy wyeliminować zawroty głowy i uczucia niepokoju. W Chinach miłorząb stosowany jest jako środek przeciwdziałający arytmii serca. Faktycznie usprawnia dopływ krwi do serca i sprawia, że te ma mniejsze zapotrzebowanie na tlen, przez co spłycony oddech i ból w klatce piersiowej może być znacząco zredukowany. Podobnie w tym względzie działa głóg. Od tysiącleci chińscy uzdrowiciele używali miłorzębu w leczeniu astmy, zapalenia oskrzeli, alergii i różnego rodzaju kaszlu. Działa on bowiem w ten sposób, że wpływa hamująco na czynnik aktywujący płytki krwi, białko we krwi, które odgrywa kluczową rolę w wywoływaniu skurczów oskrzeli. Istotne jest też przeciwdepresyjne działanie surowca. W pewnym badaniu europejscy naukowcy wybrali grupę 40 cierpiących na depresję starszych osób, które nie reagowały na syntetyczne leki przeciwdepresyjne. Podawano chorym 80 mg wyciągu trzy razy dziennie. Depresja u tych ludzi wyraźnie się zmniejszyła, a zdolności umysłowe uległy poprawie. Ginkgo pomaga też w obniżeniu kruchości naczyń włosowatych tj. maleńkich naczyń krwionośnych, które znajdują się w każdym miejscu ciała, co może pomóc w zapobieganiu wylewom krwi do mózgu. Miłorząb często polecany jest przy zawrotach głowy. Francuskie badania na 70 pacjentach z długotrwałymi zawrotami głowy wykazały, że stan 47% poprawił się po zastosowaniu ekstraktu z tej rośliny.

Piśmiennictwo:

Woelkart K, Feizlmayr E, Dittrich P, Beubler E, Pinl F, Suter A, Bauer R. Pharmacokinetics of  bilobalide, ginkgolide A and B after administration of three different Ginkgo biloba L.  preparations in humans. Phytother Res 2010; 24: 445–450.

Loew D. Value of Ginkgo biloba in treatment of Alzheimer dementia. Wien Med Wochenschr 2002;  152: 418–422.

Ramassamy C, Longpre F, Christen Y. Ginkgo biloba extract (EGb 761) in Alzheimer’s disease: is  there any evidence? Curr Alzheimer Res 2007; 4: 253–262.

Ahlemeyer B, Krieglstein J. Neuroprotective effects of Ginkgo biloba extract. Cell Mol Life  Sci 2003; 60: 1779–1792.

Oskouei DS, Rikhtegar R, Hashemilar M, Sadeghi‐Bazargani H, Sharifi‐Bonab M, Sadeghi‐Hokmabadi  E, Zarrintan S, Sharifipour E. The effect of Ginkgo biloba on functional outcome of patients  with acute ischemic stroke: a double‐blind, placebocontrolled, randomized clinical trial. J  Stroke Cerebrovasc Dis 2013; 22: e557–e563.

Ihl R, Tribanek M, Bachinskaya N. Efficacy and tolerability of a once daily formulation of  Ginkgo biloba extract EGb 761(R) in Alzheimer’s disease and vascular dementia: results from a  randomised controlled trial. Pharmacopsychiatry 2012; 45: 41–46.

Herrschaft H, Nacu A, Likhachev S, Sholomov I, Hoerr R, Schlaefke S. Ginkgo biloba extract EGb  761(R) in dementia with neuropsychiatric features: a randomised, placebo‐controlled trial to  confirm the efficacy and safety of a daily dose of 240 mg. J Psychiatr Res 2012; 46: 716–723.

Ihl R, Bachinskaya N, Korczyn AD, Vakhapova V, Tribanek M, Hoerr R, Napryeyenko O. Efficacy  and safety of a once‐daily formulation of Ginkgo biloba extract EGb 761 in dementia with  neuropsychiatric features: a randomized controlled trial. Int J Geriatr Psychiatry 2011; 26:  1186–1194.

Attia A, Rapp SR, Case LD, D’Agostino R, Lesser G, Naughton M, McMullen K, Rosdhal R, Shaw EG.  Phase II study of Ginkgo biloba in irradiated brain tumor patients: effect on cognitive  function, quality of life, and mood. J Neurooncol 2012; 109: 357–363.

Mazza M, Capuano A, Bria P, Mazza S. Ginkgo biloba and donepezil: a comparison in the  treatment of Alzheimer’s dementia in a randomized placebo‐controlled doubleblind study. Eur J  Neurol 2006; 13: 981–985.

Yang M, Xu DD, Zhang Y, Liu X, Hoeven R, Cho WC. A systematic review on natural medicines for  the prevention and treatment of Alzheimer’s disease with meta‐analyses of intervention effect  of ginkgo. Am J Chin Med 2014; 42: 505–521.

Vellas B, Coley N, Ousset PJ, Berrut G, Dartigues JF, Dubois B, Grandjean H, Pasquier F,  Piette F, Robert P, Touchon J, Garnier P, Mathiex‐Fortunet H, Andrieu S. Long‐term use of  standardised Ginkgo biloba extract for the prevention of Alzheimer’s disease (GuidAge): a  randomised placebo‐controlled trial. Lancet Neurol2012; 11: 851–859.

DeFeudis FV. Effects of Ginkgo biloba extract (EGb 761) on gene expression: possible relevance  to neurological disorders and age‐associated cognitive impairment. Drug Dev Res 2002; 57:  214–235.

Topic B, Hasenohrl RU, Hacker R, Huston JP. Enhanced conditioned inhibitory avoidance by a  combined extract of Zingiber officinale and Ginkgo biloba. Phytother Res 2002; 16: 312–315.

Topic B, Tani E, Tsiakitzis K, Kourounakis PN, Dere E, Hasenohrl RU, Hacker R, Mattern CM,  Huston JP. Enhanced maze performance and reduced oxidative stress by combined extracts of  Zingiber officinale and Ginkgo biloba in the aged rat. Neurobiol Aging 2002; 23: 135–143.

Das A, Shanker G, Nath C, Pal R, Singh S, Singh HK. A comparative study in rodents of  standardized extracts of Bacopa monniera and Ginkgo biloba – anticholinesterase and cognitive  enhancing activities. Pharmacol Biochem Behav 2002; 73: 893–900.

Persson J, Bringlov E, Nilsson L, Nyberg L. The memory‐enhancing effects of Ginseng and Ginkgo  biloba in health volunteers. Psychopharmacol 2004; 172: 430–434.

Oken BS, Strozbach DM, Kaye JA. The efficacy of Ginkgo biloba on cognitive function in  Alzheimer’s disease. Arch Neurol 1998; 55: 1409–1415.

Maurer K, Ihl R, Dierks T, Frolich L. Clinical efficacy of Ginkgo biloba special extract EGb  761 in dementia of Alzheimer type. J Psychiatr Res 1997; 31: 645–655.

Ding X, Ouyang MA, Liu X, Wang RZ. Acetylcholinesterase inhibitory activities of flavonoids  from the leaves of Ginkgo biloba against brown planthopper. J Chem 2013; 2013: 645086.

Colciaghi F, Borroni B, Zimmermann M, Bellone C, Longhi A, Padovani A, Cattabeni F, Christen  Y, Di Luca M. Amyloid precursor protein metabolism is regulated toward alpha‐secretase pathway  by Ginkgo biloba extracts. Neurobiol Dis 2004; 16: 454–460.

Xie H, Wang JR, Yau LF, Liu Y, Liu L, Han QB, Zhao Z, Jiang ZH. Catechins and procyanidins of  Ginkgo biloba show potent activities towards the inhibition of beta‐amyloid peptide  aggregation and destabilization of preformed fibrils. Molecules 2014; 19: 5119–5134.

Xie H, Wang JR, Yau LF, Liu Y, Liu L, Han QB, Zhao Z, Jiang ZH. Quantitative analysis of the  flavonoid glycosides and terpene trilactones in the extract of Ginkgo biloba and evaluation of  their inhibitory activity towards fibril formation of beta‐amyloid peptide. Molecules 2014;  19: 4466–4478.

Kudolo GB. The effect of 3‐month ingestion of Ginkgo biloba extract (EGb 761) on pancreatic  beta‐cell function in response to glucose loading in individuals with non‐insulin‐dependent  diabetes mellitus. J Clin Pharmacol 2001; 41(6): 600–611.

Nakanishi K. Terpene trilactones from Ginkgo biloba: from ancient times to 21st century.  Bioorg Med Chem 2005; 13: 4987–5000.

Singh B, Kaur P, Gopichand, Singh RD, Ahuja PS. Biology and chemistry of Ginkgo biloba.  Fitoterapia 2008; 79: 401–418.

Guo M, Suo Y, Gao Q, Du H, Zeng W, Wang Y, Hu X, Jiang X. The protective mechanism of  Ginkgoslides and Ginkgos flavonoids on the TNF‐a induced apopotsis of rat hippocampal neurons  and its mechanisms in vitro. Heliyon 2015; 1: e00020.

Nada SE, Shah ZA. Preconditioning with Ginkgo biloba (EGb 761®) provides neuroprotection  through HO1 and CRMP2. Neurobiol Dis 2012; 46: 180–189.

Rojas P, Ruiz‐Sánchez E, Rojas C, Ogren SO. Ginkgo biloba extract (EGb 761) modulates the  expression of dopamine‐related genes in 1‐methyl‐4‐phenyl‐1,2,3,6‐ tetrahydropyridine‐induced  Parkinsonism in mice. Neurosci 2012; 223: 246–257.

Chen X, Hong Y, Zheng P. Efficacy and safety of extract of Ginkgo biloba as an adjunct therapy  in chronic schizophrenia: a systematic review of randomized, double‐blind, placebo‐controlled  studies with meta‐analysis. Psychiatry Res 2015; 228: 121–127.

Bate C, Tayebi M, Williams A. Ginkgolides protect against amyloid‐beta1‐42 mediated synapse  damage in‐vitro. Mol Degen 2008; 3: 1–9.

Pietri S, Maurelli E, Drieu K, Culcasi M. Cardioprotective and anti‐oxidant effects of the  terpenoid constituents of Ginkgo biloba extract (EGb 761). J Mol Cell Cardiol 1997; 29: 733– 742.

Mahdy HM, Tadros MG, Mohamed MR, Karim AM, Khalifa AE. The effect of Ginkgo biloba extract on  3‐nitropropionic acid‐induced neurotoxicity in rats. Neurochemistry International 2011; 59:  770–778.

Wesnes KA, Ward T, McGinty A, Petrini O. The memory enhancing effects of Ginkgo biloba/Panax  ginseng combination in healthy middle‐aged volunteers. Psychopharmacol 2000; 152: 353–361.

Kennedy DO, Scholey AB, Drewery L, Marsh VR, Moore B, Ashton H. Electroencephalograph effects  of single doses of Ginkgo biloba and Panax ginseng in healthy young volunteers. Pharmacol  Biochem Behav 2003; 75: 701–709.

Ahlemeyer B, Krieglstein J. Neuroprotective effects of Ginkgo biloba extract. Cell Mol Life  Sci 2003; 60: 1779–1792.

Da Silva GGP, Zanoni JN, Buttow NC. Neuroprotective action of Ginkgo biloba on the enteric  nervous system of diabetic rats. World J Gastroenterol 2011; 17(7): 898–905.

Stromgaard K, Nakanishi K. Chemistry and biology of terpene trilactones from Ginkgo biloba.  Angew Chem Int Ed Engl 2004; 43(13): 1640–1658.

Kennedy DO, Scholey AB, Wesnes KA. The dose‐dependent cognitive effects of acute  administration of Ginkgo biloba to healthy young volunteers. Psychopharmacology (Berl) 2000;  151(4): 416–423.

Louajri A, Harraga S, Godot V, Toubin G, Kantelip JP, Magnin P. The effect of ginkgo
biloba extract on free radical production in hypoxic rats. Biol Pharm Bull 2001; 24(6): 710– 712.

Ma S, Liu X, Xu Q, Zhang X. Transport of ginkgolides with different lipophilicities based on  an hCMEC/D3 cell monolayer as a blood‐brain barrier cell model. Life Sci 2014; 114(2): 93–101.

Nash KM, Shah ZA. Current perspectives on the beneficial role of Ginkgo biloba in neurological  and cerebrovascular disorders. Integr Med Insights 2015; 10: 1–9.

Ma S, Liu H, Jiao H, Wang L, Chen L, Liang J, Zhao M, Zhang X. Neuroprotective effect of  ginkgolide K on glutamate‐induced cytotoxicity in PC 12 cells via inhibition of ROS generation  and Ca(2+) influx. Neurotoxicology 2012; 33(1): 59–69.

Bate C, Salmona M, Williams A. Ginkgolide B inhibits the neurotoxicity of prions or amyloid‐ beta1–42. J Neuroinflammation 2004; 1(1): 4.

Bate C, Tayebi M, Williams A. Ginkgolides protect against amyloid‐beta1–42‐ mediated synapse  damage in vitro. Mol Neurodegener 2008; 3: 1.

Brown LA, Riby LM, Reay JL. Supplementing cognitive aging:a selective review of the effects of  ginkgo biloba and a number of everyday nutritional substances. Exp Aging Res 2010; 36: 105– 122.

Heinonen T, Gaus W. Cross matching observations on toxicological and clinical data for the  assessment of tolerability and safety of Ginkgo biloba leaf extract. Toxicology 2015; 327:  95–115.

LeBars PL, Katz MM, Berman N, Itil TM, Freedman AM, Schatzberg AF. A placebocontrolled,  double‐blind, randomized trial of an extract of Ginkgo biloba for dementia. North American EGb  Study Group. JAMA 1997; 278: 1327–1332.

Snitz BE, O’Meara ES, Carlson MC, Arnold AM, Ives DG, Rapp SR, Saxton J, Lopez OL, Dunn LO,  Sink KM, DeKosky ST. Ginkgo biloba for preventing cognitive decline in older adults: a  randomized trial. JAMA 2009; 302: 2663–2670.